Ο Μυστράς υπήρξε περίφημο πολιτικό και πνευματικό κέντρο της ύστερης Βυζαντινής περιόδου, το οποίο αναπτύχθηκε μετά την Δ΄ Σταυροφορία (1204) και τη μετάθεση του κέντρου της αυτοκρατορίας από τις ανατολικές στις δυτικές επαρχίες της.
Το 1204 οι Φράγκοι ιππότες εγκαταστάθηκαν στην Πελοπόννησο. Ο Γουλιέλμος Βιλλεαρδουίνος επέλεξε το Μυστρά για να τον οχυρώσει και να τον καταστήσει βάση της κυριαρχίας του σε ολόκληρη τη νότια Πελοπόννησο, από τη Μονεμβάσια μέχρι και τη Μάνη. Το 1249 ο Βιλλεαρδουίνος περιέβαλε με ισχυρό τείχος την κορυφή του βουνού, χτίζοντας έτσι το κάστρο της πόλης που ονομάστηκε Μυστράς ή Μυζηθράς. Η ονομασία του σχετίζεται ετυμολογικά με τη μυζήθρα από το σχήμα του βουνού.
Το 1259, στη μάχη της Πελαγονίας, ο αυτοκράτορας του Βυζαντίου Μιχαήλ Η΄ ο Παλαιολόγος συνέλαβε τον Βιλλεαρδουίνο, ο οποίος του παραχώρησε τα κάστρα της Πελοποννήσου. Έτσι το 1262 άρχισε μια νέα σελίδα για το Μυστρά, που έγινε έδρα στρατηγού. Οι κάτοικοι της πεδιάδας της Λακεδαίμονος,
αναζητώντας μεγαλύτερη ασφάλεια έρχονταν και έκτιζαν τα σπίτια τους γύρω από το κάστρο. Ο πληθυσμός αυξήθηκε ταχύτατα, η νέα πόλη που δημιουργήθηκε ονομάστηκε Χώρα και για καλύτερη προστασία περιτειχίστηκε. Αλλά και γύρω από το δεύτερο τείχος συγκεντρώνονταν και άλλοι κάτοικοι ώσπου σιγά - σιγά διαμορφώθηκε η Κάτω Χώρα η οποία με τη σειρά της περιτειχίστηκε. Έτσι οργανώθηκε η οχυρή πόλη του Μυστρά σε τρία επίπεδα. Στο κάστρο της κορυφής, όπου είχε την έδρα του ο στρατηγός, στη Χώρα όπου βρίσκονταν τα παλάτια και οι δημόσιες υπηρεσίες και στο τρίτο επίπεδο όπου χτίστηκαν τα περισσότερα αρχοντικά και οι σημαντικότεροι βυζαντινοί ναοί. Καθώς αναπτυσσόταν και μεγάλωνε η πόλη, μεταφέρθηκε σε αυτή και η έδρα της μητρόπολης της Λακεδαίμονος.
Το 1308 καταργείται ο τίτλος του στρατηγού και την εξουσία αναλαμβάνουν μόνιμοι πλέον διοικητές, όπως ο Καντακουζηνός (1308 - 1316) και ο Ανδρόνικος Παλαιολόγος Ασάν (1316 - 1321). Στα μέσα 14ου αιώνα ο διοικητής γίνεται ισόβιος, λαμβάνει τον τίτλο του δεσπότη και δημιουργείται το "Δεσποτάτο του Μορέως". Πρώτος ο Μανουήλ Καντακουζηνός (1348 - 1380), έβαλε τα θεμέλια του νέου ελληνικού κράτους, οργάνωσε την περιοχή, δέχθηκε νέους κατοίκους, στερέωσε την ειρήνη και την ευημερία και έχτισε αρχοντικά και ναούς.
Με το Θεόδωρο Α΄ Παλαιολόγο (1384 - 1407) η εξουσία πέρασε στους
Παλαιολόγους, οι οποίοι επέκτειναν τα όρια του δεσποτάτου καταλαμβάνοντας όλη
την Πελοπόννησο. Με το διάδοχό του Θεόδωρο Β΄ (1407 - 1443), δευτερότοκο γιο του αυτοκράτορα Μανουήλ Β΄, εγκαινιάστηκε μια νέα περίοδος ακμής και στενών σχέσεων του Μυστρά με την πρωτεύουσα. Η περίοδος αυτή, εποχή ευημερίας και δόξας, συνεχίστηκε και με το νεότερο αδελφό του Κωνσταντίνο Παλαιολόγο (1443 - 1449). Πρόκειται για τον τελευταίο αυτοκράτορα του Βυζαντίου, ο οποίος στέφθηκε στις 6 Ιανουαρίου 1449 στον Αγιο Δημήτριο, στη μητρόπολη δηλαδή του Μυστρά, ταξίδεψε στην Κωνσταντινούπολη, την οποία υπερασπίστηκε γενναία ως τις 29 Μαϊου 1453, οπότε έπεσε ηρωικά πολεμώντας τους Τούρκους.
Ξεχωριστός ήταν ο ρόλος του Μυστρά στα χρόνια των Παλαιολόγων, προπαντός σε πολιτιστικά ζητήματα. Η μικρή πολιτεία γίνεται πόλος έλξης καλλιτεχνών, επιστημόνων, λογίων και φιλοσόφων. Είναι γνωστή η δράση του μεγάλου νεοπλατωνικού φιλοσόφου Γεωργίου Γεμιστού Πλήθωνος, ο οποίος ίδρυσε φιλοσοφική σχολή και επηρέασε με τη διδασκαλία του τη νεοελληνική σκέψη ακόμη και στα χρόνια της τουρκοκρατίας. Για τη βυζαντινή τέχνη, αρχιτεκτονική και ζωγραφική, ο Μυστράς αποτελεί το "κύκνειο άσμα" της βυζαντινής αυτοκρατορίας. Το κάστρο, το τριπλό τείχος, οι πύλες, τα παλάτια, τα αρχοντικά, οι δρόμοι και οι ναοί αποτελούν τα εξαίσια δείγματα της ύστατης πολιτιστικής αναλαμπής του Βυζαντίου έως τα μέσα του 15ου αιώνα.
Το 1460 ο Δημήτριος Παλαιολόγος παραδίδει το Μυστρά στους Τούρκους. Πολλές οικογένειες του Μυστρά θα καταφύγουν στις υπώρειες του Ταϋγέτου και θα δημιουργήσουν νέους οικισμούς. Το 1465 ο στρατηγός Σιγισμούνδος Μαλατέστα προσπαθεί να καταλάβει το Μυστρά χωρίς επιτυχία, κατορθώνει ωστόσο να πάρει τα λείψανα του Πλήθωνος, τα πηγαίνει στο Ρίμινι και τα ενταφιάζει με επισημότητα στην εκκλησία του Αγίου Φραγκίσκου, όπου υπάρχει ο τάφος του βυζαντινού φιλοσόφου. Κατά την τουρκοκρατία ο Μυστράς αποτελούσε έδρα του Τούρκου διοικητή. Πηγές αναφέρουν ότι στα τέλη του 16ου αιώνα ο Μυστράς έχει 1.000 χριστιανικές οικογένειες και 200 εβραϊκές. Το 1687 καταλαμβάνουν το Μυστρά οι Βενετοί του Μοροζίνι και τον κρατούν 28 χρόνια, ως το 1715, που τον ξαναπαίρνουν οι Τούρκοι. Με την ελληνική επανάσταση ελευθερώνεται και πάλι, αλλά στα 1825 καίγεται από τους Αιγύπτιους του Ιμπραήμ. Η ίδρυση της νέας Σπάρτης στον κάμπο από τον Όθωνα (1831), σημείωσε το οριστικό τέλος της χώρας του Μυστρά. Οι γνωστές οικογένειες πήγαν στη καινούργια πρωτεύουσα και όσοι απέμειναν κατέβηκαν στο Νέο Μυστρά που κτίστηκε στην πεδιάδα.